HPLC- und Qualitätstipps

Die Tücken der HPLC - Analytik sind jedem Analytiker bekannt. Ob es sich um Probleme mit dem Gerät oder um Trennprobleme handelt, in der täglichen Laborpraxis tauchen immer wieder Fehler und Schwierigkeiten auf. Die HPLC - Tipps geben dem Anwender praxisorientierte Hilfestellungen zu den

 

Unsere Autoren:

  Dr. Stavros Kromidas wurde nach langjähriger Tätigkeit
  im Verkauf von Waters Chromatography Inhaber
  und Geschäftsführer der NOVIA GmbH, später selbst-
  ständiger Berater und Dozent. Der promovierte
  Chemiker arbeitet seit 1978 auf dem Gebiet der
  Chromatographie und hat seit 1984 zahlreiche
  Trainingskurse und Workshops zur HPLC, Qualität in
  der Analytik und Validierung geleitet. Er ist Autor und
  Herausgeber einer Reihe außerordentlich erfolgreicher
  Bücher.
 
                                      Seine Seminare zu den oben genannten Themen-
                                      feldern sind jedes Jahr fester Bestandteil unseres
                                      Seminarprogramms.

vielseitigen Problemen rund um die HPLC. Der Qualitätstipp beleuchtet Themenstellungen vor allem aus dem regulierten Laborumfeld. Hierbei sollen Hilfestellungen für die tägliche Praxis rund um das Thema "Qualität & GMP in der Analytik" gegeben werden.

 

 

  Michael Baldus ist seit vielen Jahren schon mit an
  Bord der NOVIA GmbH. Seine NOVIA-Qualitätstipps in
  unserem Newsletter sowie seine Seminare zu den
  Themengebieten GMP & Compliance sind wichtige
  Komponenten der NOVIA-Qualität.

  Derzeit absolviert er sein Masterstudium im Studien-
  fach "Business Coaching und Change Management".

HPLC Tipp

Der HPLC-Tipp im Oktober

von Dr. Stavros Kromidas, Blieskastel

 

Sind neben Systemeignungstests (SST) weitere Tests notwendig/sinnvoll?

 

Der Fall

Mithilfe von SST´ s wird überprüft, ob diese Methode an diesem Gerät „hier und jetzt“ funktioniert. Ob also die Anforderungen an diese Methode erfüllt werden oder eben nicht. Als Forderung gilt beispielsweise ein bestimmter Wert für die Auflösung eines kritischen Paares oder die Bestimmungsgrenze für eine Nebenkomponente. Sind weitere Tests notwendig zumal ja die Zeit immer knapper wird? 

 

 

Die Lösung                                                                      

Sicherlich gibt es hier unterschiedliche Vorstellungen. Nachfolgend meine persönliche Meinung und davon ableitend ein Vorschlag: Ein gut designter Test beinhaltet die Information, die ich brauche. Passt er, so ist nichts mehr zu tun. Passt er nicht, so wären zwei Injektionen in der Lage, schnell Ursachenforschung zu betreiben. Voraussetzung ist, dass Sie an der Säule, wenn sie neu eingetroffen ist, bei den Bedingungen Ihres SST eine Injektion mit einer Mischung aus Uracil (oder Kaliumnitrat, Thioharnstoff) Pyridin und Toluol tätigen. Weiter unten erfolgt die Erläuterung. Nehmen wir nun an, dass zu einem späteren Zeitpunkt beim SST die geforderte Auflösung nicht erreicht wird, z. B. aufgrund einer Peakverbreiterung/eines Tailings. Oder aufgrund der Peakverbreiterung wird das Peak/Rauschen-Verhältnis nicht erreicht. Wie kann man die Ursache schnell ermitteln?  

1. Mögliche Ursachen hier sind grundsätzlich: Verschlechterung der Packungsqualität, entstandenes Totvolumen in der Apparatur oder zusätzliche ionische Wechselwirkungen. Die Injektion einer neutralen Komponente, z. B. Toluol, und der Vergleich der Bodenzahl einmal wenn die Säule neu ist und einmal jetzt – natürlich bei gleichen chromatographischen Bedingungen und gleichen Einstellparametern – bestätigt eine Verschlechterung der Packungsqualität oder ein aufgetretenes Totvolumen – sollte die Bodenzahl von Toluol abgenommen haben. Bleibt die Bodenzahl und die Peakform bei Toluol OK, die Injektion jedoch von Pyridin verursacht eine asymmetrische Peakform im Vergleich zu der ursprünglichen Injektion an der neuen Säule? Hier offenbart sich eine Veränderung des pH-Wertes oder eine Hydrolyse von funktionellen Gruppen an der stationären Phase: "Bluten"   bzw. zusätzliche ionische Wechselwirkungen.  

2. Gesetzt den Fall, dass eine Forderung des SST die Einhaltung einer bestimmten Retentionszeit lautet (auf die Sinnhaftigkeit einer derartigen Forderung wird hier nicht eingegangen). Nehmen wir an, dass diese Forderung aktuell nicht erreicht wird. Injizieren Sie eine inerte Komponente, z. B. Uracil, Thioharnstoff oder Kaliumnitrat. Bleibt die Totzeit konstant im Vergleich zu der Injektion von „damals“? Dann liegt die Ursache an einer Veränderung der stationären Phase (Veränderung an der Oberfläche im Sinne der „Chemie“), des Eluenten oder der Temperatur. Ändert sich die Totzeit, z. B. Zunahme? Dann liegt es an einer Veränderung der Flussrate, z. B. Luft in der Pumpe oder Leckage.       

 

Das Fazit

Eine inerte Komponente, z. B. Uracil, eine neutrale Komponente, z. B. Toluol sowie eine basische Komponente, z. B. Pyridin helfen Ursachen schnell zu finden, falls der SST fehlschlägt: Änderung der Flussrate, Verschlechterung der Packungsqualität/Auftreten eines Totvolumens, Auftreten von zusätzlichen ionischen Wechselwirkungen. Letzteres ist imfalle von basischen Komponenten ein recht häufiger Fall.

 

 

 

Qualitätstipp

„Die Entmündigung des Mitarbeiters – Der Prozess als Feind des freien Gedankens?“

Der Qualitätstipp im September 2017 von Michael Baldus, NOVIA Chromatographie- und Messverfahren GmbH

 

Eines der wichtigsten Themen bei GMP-Basistrainings ist immer die „GMP-Awareness“. Es erscheint nachvollziehbar, dass die Sensibilisierung der Mitarbeiter für die Wichtigkeit, aber auch enorme Verantwortlichkeit ihrer Tätigkeiten in einem pharmazeutischen Betrieb essentiell ist. Neulich hat mir ein Teilnehmer hierzu gesagt: „Das ist ja alles schön und gut. Aber ich darf ja gar nicht mitdenken. Ich habe mich an die SOP bzw. Vorschrift zu halten. Im Grunde kann ich mein Gehirn morgens am Eingang abgeben und hole es mir nach Feierabend wieder zurück!“

In der Tat kommt diese Äußerung öfters in Trainings und ist womöglich auch ein Stück weit nachzuvollziehen. Unabhängig davon, ob ich mich in der ISO- oder GMP-Welt befinde – beide Qualitätssysteme bauen auf eine hohe Prozessorientierung. Beiden Welten gemein sind hierbei vier grundsätzliche Maximen:

Prozesse müssen definiert werden
Prozesse müssen durchgeführt und gelenkt werden
Prozesse müssen gemessen, überwacht und analysiert werden
Prozesse unterliegen einer kontinuierlichen Verbesserung

In der GMP-Welt ist die Einhaltung insbesondere qualitätsrelevanter Prozesse besonders wichtig. Natürlich hat der Teilnehmer Recht, wenn er darlegt, er muss sich an Vorschriften und SOPs halten, die im Grunde die operative Umsetzung formaler Prozesse beschreiben.

Im Gegensatz zu anderen Ländern, in denen – zumindest noch – günstiger produziert werden kann, haben wir in Deutschland – zumindest noch – einen signifikanten Wettbewerbsvorteil. Dieser spiegelt sich in der hochwertigen Qualität unserer pharmazeutischen Produkte wieder. Diese hohe Qualität ist sicherlich kein Zufall. Das in den pharmazeutischen Betrieben eingesetzte Personal ist in der Regel hochqualifiziert, hat zum Großteil eine relevante berufliche Ausbildung und oftmals auch qualifizierte Weiter- und Fortbildungen vorzuweisen. Hinzu kommen die zahlreichen tätigkeits- und arbeitsplatzspezifischen Schulungen, die für die operative Arbeit unerlässlich sind. Die Unternehmen investieren somit hohe Summen in die berufliche Aus- und Weiterbildung ihrer Mitarbeiter – eine Investition, die sich unter dem Strich auszahlt.

Solange Prozesse so laufen, wie sie laufen sollen, könnte man annehmen, dass Mitarbeiter ein Stück der eigenen freien Gestaltungsmöglichkeit entmündigt werden. Anderenfalls schaffen Prozesse im beruflichen Alltag enorm viel Sicherheit. Jeder weiß, was zu tun ist.

Der hohe Ausbildungsstand der Mitarbeiter wird insbesondere dann gebraucht, wenn es darum geht, Prozess- und Produktionsfehler aufzuspüren, Prozesse hinsichtlich ihrer Effizienz und Wertschöpfung zu optimieren oder neue Prozesse von vorneherein schlank („lean“) aufzusetzen. Auch ist nicht jede SOP und Vorschrift frei von Fehlern oder sie ist womöglich unklar formuliert. Wer könnte da besser intervenieren als die Mitarbeiter, die täglich operativ tätig sind? Soll beispielsweise ein pH-Wert eingestellt werden, der nach Prüfvorschrift bei 74 liegt, ist wohl jedem ausgebildeten Laboranten klar, dass hier wohl ein Kommafehler vorliegt und es eigentlich 7,4 heißen müsste. Wie reagieren Sie in so einem Fall? Sie können sich in keinem Fall an diese Vorschrift halten. Schreiben Sie die Abweichung und merken den Fehler an. Ist zwar nicht schön, aber regelkonform.

Prozesse sollten uns helfen, Sicherheit zu gewinnen, wie Abläufe geregelt sind. Sie sollen helfen, bei Störungen und Fehlern diese schnell identifizieren zu können. Sie sollen „Wildwuchs“ in kreativen Eigenlösungen vermeiden und das Vorgehen für jedermann transparent machen – nicht nur für die Mitarbeiter ist das nützlich, sondern auch bei Audits und Inspektionen.

Allerdings gibt es – gerade im Sinne von Verbesserungssystemen, wie z.B. Six Sigma – Voraussetzungen für einen effizienten Prozess:

Der Prozess muss aus wertschöpfenden Prozessschritten bestehen
Ist ein Prozessschritt nicht wertschöpfend, muss er wertermöglichend sein
Die Anzahl wertermöglichender Prozessschritte ist möglichst klein zu halten
Jeder Prozessschritt sollte auf potenzielle Verschwendungen hin geprüft werden. Hierbei hilft das Merkwort: TIMWOOD

T = transport (Transport)
I = inventory (Bestand)
M = motion (z.B. Laufwege)
W = waiting (Wartezeiten)
O = overprocessing (Prozess zu groß und unübersichtlich)
O = overproduction (Output zu groß)
D = defect (Fehler und Fehlerpotenziale)

Schlanke und wertschöpfende Prozesse werden immer die Akzeptanz der Mitarbeiter finden. Wachsen Prozesse zu Prozessmonstern heran, sind sie nicht mehr nachvollziehbar und transparent, nicht mehr effizient, dann wird aus diesem Prozess ein Schreckgespinst.

Lassen Sie mich zum Schluss mit einem Augenzwinkern den englischen Dichter und Geistlichen George Herbert zitieren:

 

„Ein magerer Kompromiss ist besser als ein dicker Prozess“

George Herbert (1593 - 1633)

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